忧郁症并非单一原因所造成的，而是综合生理及心理因素所导致的结果。根据目前的医学研究，忧郁症的常见病因有下列几项：
2、遭受重大压力事件或重大失落，如丧亲、丧偶、失业等。
3、人格特质。
4、早期成长的负向经验。
5、脑内神经物质失调或内分泌异常。
6、多重慢性疾病或脑部相关疾患。
7、酗酒或药物滥用等成瘾行为。
忧郁症的引发并非单一原因，简单来说，如果同时具备越多因素，发病的可能性就越高。
和其他精神疾病一样，忧郁症也是一种脑部的疾病，由于脑内神经传导物质失衡、或脑部区域缺损，使得脑部功能失调，进而出现各种精神症状。其中最常被提及的，是因为「血清素」（Serotonin）过低，使人产生抑郁、失眠及记忆力衰退等现象，比如压力、缺乏睡眠或是营养不良等原因，都会影响血清素的分泌。治疗忧郁症的抗忧郁药物，就是在补足脑部缺乏的血清素，进而改善忧郁症状，所以也有人称血清素为「大脑的快乐因子」。
虽然压力会使血清素降低，但在没有明确压力事件的情况下，忧郁症仍有可能发生（生理性忧郁症），这是因为除了外在的影响，天生的体质因素对忧郁症来说，更有著一定的影响性；有些人由于遗传或早期成长的负向经验，使得他们的大脑构造与分泌有了变化，成为易感性高的体质，大脑较容易发生问题。
先天的遗传与基因，与许多疾病都有著高度相关，其中，精神疾病几乎都属于多基因遗传，除了杭丁顿氏舞蹈症（Huntington's disease）已被证明是单基因遗传之外；因此，只要家族中曾有精神疾病相关病史，都会增加忧郁症或其他精神疾病的罹患机率。早期成长的负面经验也是，成长于受虐家庭，或幼年时期有不好回忆的孩童，长大后有人格障碍症或精神疾病的可能性都可能提高。
人格特质之于忧郁症的影响亦同，如强迫型性格、边缘型性格，较易负向思考，或是对自己要求较高者、习惯压抑情绪者，比其他个性的人更容易感受到压力；独居、与家庭朋友疏离者，罹患忧郁症的风险也可能较高。
其他如久病忧郁，或是有脑部与内分泌异常的相关疾病，都会增加罹患忧郁症的风险；安眠镇静药物滥用、酗酒等成瘾行为，以及长时间的睡眠障碍（以失眠最常见），到后来也可能引发忧郁症。
对大脑来说，基因与体质就像易燃的火苗，压力事件与身体变化则是一阵助长火势蔓延的风，危险的因子越多，就越可能引发一场忧郁的熊熊烈火。但若能试著学习抒压技巧、改变评价事情的方法，加强自己对压力的管理与因应能力，就能减低发生的可能性；即使是天生易感性的体质，也能藉由增强对情绪变化的抵抗力，与坏心情和平共处。
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